Нарушение взаимоотношений между клетками - одна из главных причин старения.

Мы рассмотрели основные признаки старения клетки, механизмы возникновения и развития молекулярных изменений, лежащих в основе более или менее быстрого уменьшения ее жизнеспособности. Однако старение организма начинается не только в клетках. Вполне очевидно, что нарушение структуры и функции клеток может быть связано с уменьшением кровоснабжения органа, изменением химического состава крови и, прежде всего, концентрации гормонов. Нарушение кровоснабжения имеет особенно большое значение в старении и гибели клеток половых органов, головного мозга и мышц. Действительно, кровоснабжение этих органов в старости нарушается особенно существенно, а их клетки наиболее чувствительны к недостатку кислорода. Более того, характер биохимических изменений при старении в клетках яичника в общем соответствует тому, что наблюдается в этих клетках при недостаточном снабжении их кислородом. В мышечных клетках диафрагмы в процессе старения наблюдается резкое изменение структуры фибрилл, и характер этих изменений также аналогичен тем, которые происходят при недостаточном снабжении мышцы кислородом. С другой стороны, старение клеток яичника в значительной степени обусловлено нарушением соотношения различных гормонов, регулирующих их функцию. В пожилом организме к этим механизмам старения и гибели клеток «подключаются» и иммунологические механизмы. Эффективное функционирование иммунологической системы — одно из условий надежного существования многих животных, в том числе человека, подвергающихся воздействию различных чужеродных антигенов. В процессе старения эта эффективность понижается. И дело не только (и не столько) в том, что снижается способность организма противостоять чужеродным антигенам. Хуже то, что клетки, способные к синтезу антител, начинают вырабатывать их против собственных структур. Такие антитела называют аутоантителами. Основной причиной их синтеза является потеря способности клетками, синтезирующими антитела, различать «свое» от «чужого». Чаще всего, наверное, это связано с мутацией таких клеток, и тогда попавшие в кровь, например, белки мембран клеток мозга или щитовидной железы воспринимаются как чужеродные белки, и против них вырабатываются антитела. Количество аутоантител увеличивается в процессе старения. Следовательно, в пожилом организме существует постоянная опасность повреждения ими клеток соответственно головного мозга и щитовидной железы. Ведь аутоантитела, реагируя со специфическими для них антигенами, нарушают функцию структур, в состав которых эти антигены входят. Кроме того, клетки, антигены которых прореагировали с аутоантителами, могут стать жертвой макрофагов, особых клеток, «пожирающих» поврежденные пли погибшие клетки. Другой причиной синтеза аутоантител является изменение антигенного состава тех или иных органов. У старых организмов обнаруживаются белки, антигенный состав которых различен. Читатель, познакомившийся с тем, что было изложено выше о механизмах различных нарушений синтеза белка при старении, легко поймет, каковы причины этих различий и как их много. Но ведь даже незначительно измененные белки иммунологической системой могут распознаваться как чужие, а на них будут синтезированы антитела. И нарушение кровоснабжения органов, и синтез аутоантител, и изменения концентрации гормонов — это примеры основных нарушений дистанционного взаимодействия клеток при старении. Однако клетки взаимодействуют и с соседними клетками. Можно даже утверждать, что «поддержание нормальных отношений» между клетками — необходимое условие сохранения ими жизнеспособности в течение длительных промежутков времени. Особенно велика роль взаимодействия клеток в процессе развития организма, когда происходит формирование органов. Однако и после завершения развития организма нарушение взаимодействия между клетками может иметь для них трагические последствия. Например, функция нейронов в значительной степени зависит от окружающих их клеток, а перенос информационной РНК от лимфоцитов к плазматическим клеткам — необходимое условие выработки антител. Роль нарушения таких взаимодействий в старении организма еще почти не изучена, однако то, что мы теперь знаем об изменении при старении мембран клеток, позволяет нам заключить, что такие нарушения неизбежны, и они являются одним из важных звеньев процесса старения.

В состав надклеточных функциональных единиц, кроме клеток, входит и межклеточное вещество. Одной из его функций также является и установление «правильных взаимоотношений» между клетками, обеспечение их питательными веществами и кислородом. Основным компонентом межклеточного вещества является коллаген, количество которого с возрастом увеличивается. То есть в процессе старения с возрастом становится все меньше клеток и все больше межклеточного вещества. Но, кроме количественных изменений, коллаген со временем подвергается и качественным изменениям. Их возникновение обусловлено прежде всего тем, что коллаген — другая, кроме ДНК, макромолекула, практически полностью не обновляется после завершения синтеза. Возможно, не случайно именно эти макромолекулы (и только они) состоят из цепей, спирально закрученных друг на друга. Правда, ДНК — это двуцепочечная спираль, коллаген — трицепочечная.

Коллаген, выделенный из различных органов старых животных, резко отличается от коллагена, выделенного из тех же органов молодых. Эти изменения разнообразны, однако большинство из них является следствием одних и тех же молекулярных событий — образования между цепями коллагена ковалентных сшивок (чаще всего между их аминокислотами: лизином и тирозином). Количество таких сшивок столь закономерно увеличивается по мере старения, что физико-химические свойства коллагена могут служить критерием биологического возраста организма. Именно биологического, а не календарного. Например, после хронического облучения животных ионизирующей радиацией продолжительность жизни их уменьшается, причем в органах таких животных развиваются изменения, аналогичные тем, которые можно наблюдать и при старении тех же животных. То есть облучение ускоряет развитие процесса старения на уровне целостного организма. Развитие спонтанных молекулярных изменений межклеточного вещества также ускоряется: коллаген, выделенный из органов облученных животных, содержит количество сшивок, характерное для коллагена более старых животных.

В межклеточном веществе, кроме сети коллагеновых волокон, содержатся эластические нити. Они состоят из эластина, образование которого происходит в результате взаимодействия двух макромолекул: гликопротеида и проэластина. Причем сначала гликопротеид полимеризуется в микрофибриллы, на которые в результате электростатического взаимодействия адсорбируются молекулы проэластина. Следующий этап образования эластино-вых фибрилл катализируется специальным ферментом ли-зиноксидазой. В результате между двумя макромолекулами образуются ковалентные связи. Эластин также является метаболически стабильной структурой, и с возрастом количество перекрестных связей в нем увеличивается. Однако, образование этих «дополнительных» сшивок происходит, очевидно, не из-за специфического действия ферментов, а вследствие окисления лизиновых остатков перекисями и другими продуктами метаболизма.

Таким образом, основные принципы старения клеток и межклеточного вещества оказываются одинаковыми. В обоих случаях они обусловлены образованием сшивок между макромолекулами, как правило, не подверженных метаболизму. Причем механизмы сшивания макромолекул также аналогичны. Процесс обычно начинается (инициируется) истинно спонтанным, тепловым разрушением макромолекул или окислением ее низкомолекулярными метаболитами (обычно перекисями), и при образовании сшивок между ДНК и гистонами и между молекулами коллагена и макромолекулами, входящими в состав эластина, во всех случаях, очевидно, участвуют аминогруппы лизина.

Мы уже отмечали, что молекулярные изменения межклеточного вещества имеют существенное значение в нарушении при старении взаимодействия между клетками, нарушении их снабжения кислородом и различными питательными веществами. Это связано не только с тем, что затрудняется диффузия веществ между клетками, а также между ними и кровью. Ведь и коллагеновые, и эластиновые волокна входят в состав сосудистой стенки. Следовательно, то, что последняя с возрастом становится более плотной, менее эластичной, зависит прежде всего от рассмотренных нами молекулярных изменений коллагена и эластина. Более того, такие изменения являются тем основным фактором, который делает сосудистую стенку с возрастом более уязвимой к атеросклерозу. Это конкретный пример того, что старение подготавливает почву для развития наиболее распространенных и тяжелых заболеваний человека.

Однако старение межклеточного вещества, хотя и может инициироваться независимо от возрастных изменений клеток, тем не менее в значительной степени определяется ими. Митотический потенциал фибробластов с возрастом уменьшается. Но при старении нарушается не только эта их функция, но и способность синтезировать коллаген.

Образование эластиновых волокон зависит от координированного синтеза клетками по крайней мере двух типов макромолекул. В «старой» соединительной ткани эта координация нарушается, синтезируется относительно большее количество гликопротеида, что, естественно, должно приводить к образованию эластиновых нитей с нарушенной структурой, а это, в свою очередь, служит основой для возникновения «противоэластиновых» антител, разрушающих стенку сосуда. Такие изменения происходят не только в процессе «нормального» старения сосудистой стенки, но и составляют цепь событий при развитии атеросклероза. Даже старение межклеточного вещества костной ткани, вещества исключительно инертного, очевидно, в значительной степени зависит от нарушения функции специальных клеток — остеобластов. Именно эти клетки синтезируют вещество (белок, находящийся в комплексе с кальцием и фосфатом), которое инициирует процесс отложения в кости солей кальция. При различных патологических процессах отложение кальция происходит не только в костной ткани, но и других органах (чаще всего в артериальной стенке). Причиной этого процесса — дистрофической кальцификации является не увеличение в крови концентрации кальция, а скорее нарушение синтеза остеобластами инициатора кальцификации.

Мы кратко остановились на рассмотрении механизма этого явления, потому что дистрофическая кальцификация (окостение различных тканей) — один из важных симптомов старения человека. Следовательно, и этот, казалось бы, чисто физико-химический процесс изменения с возрастом межклеточного вещества может быть связан со старением клеток.

Теперь, прежде чем переходить к прямому рассмотрению вопросов, касающихся биологических основ долголетия, кратко суммируем сказанное выше о механизмах и закономерностях старения.

1. Длительно функционирующие макромолекулы клетки — ДНК, некоторые фракции РНК и внутриклеточных белков, коллаген и эластин межклеточного вещества подвержены «спонтанному» разрушению вследствие случайного накопления на отдельных связях тепловой энергии, достаточной для разрыва этих связей, действия внутриклеточных метаболитов: перекисей липидов, кислорода, металлов и т. д. То есть мы должны признать, что в организме кроме регулируемых ферментами, «запрограммированных» процессов протекают и «боковые», неферментативные, «незапрограммированные» процессы. Кроме того, причиной развития и внутри- и межклеточных молекулярных деструктивных процессов может быть возникновение ошибок в действии ферментов, в результате чего либо синтезируется аномальный продукт, либо происходит повреждение макромолекулы.

Поскольку протекание таких процессов снижает жизнеспособность клетки и организмов, является причиной их старения, то такие процессы следует считать прссенильными.

2. Лишь генетические структуры могут быть представлены немногими копиями или быть даже уникальными. А поскольку эти структуры контролируют так или иначе все функции клетки, то повреждение генетических структур, особенно генетических структур нервных клеток, представляется наиболее важным для старения.

3. Развитию пресенильных процессов, их реализации в необратимые сенильные процессы препятствуют молекулярные механизмы защиты (ювенильные процессы). К их числу можно отнести механизмы репарации ДНК и торможения свободно-рациональных процессов переокисления (особенно липидов).

4. Одной из основных причин старения является то, что часть возникающих повреждений ДНК «ускользает» от действия репарирующих ферментов (вследствие недоступности этих повреждений для действия ферментов, недостаточной активности последних пли образования «нерепарируемых» повреждений ДНК, например сшивки ДНК-белок). В частности, поэтому с возрастом должно происходить накопление генетических повреждений. В отношении генов, которые в клетке повторяются несколько раз или многократно, старение на молекулярно-генетическом уровне можно трактовать как процесс постепенного уменьшения генетического потенциала. Кроме того, в результате повреждения генома могут активироваться гены, которые должны быть неактивными (репрессированы). К числу таких генов следует отнести гены, контролирующие синтез онкогенов, ответственных за раковое перерождение клетки (подробнее см, следующую главу).

5. В процессе старения можно наблюдать и другие молекулярные изменения: нарушение работы белоксинтезирующего аппарата, окислительных процессов, структуры и функции мембран. Между этими изменениями и отмеченными выше генетическими нарушениями должны быть причинно-следственные связи. Действительно, нарушение функции генома может привести к нарушению любой функции клетки. С другой стороны: нарушение окислительных процессов может привести к уменьшению концентрации АТФ (необходимой для функционирования репарирующих ферментов), увеличению теплопродукции, концентрации водородных ионов и перекисей, то есть увеличению вероятности повреждения генома.

Что касается мембран, то нарушение синтеза компонентов, мембран и условий их самосборки должно приводить к нарушению и окислительных процессов и увеличению частоты возникновения генетических повреждении, в частности вследствие «активации» гидролитических ферментов, от которых макромолекулы обычно защищены мембранными структурами. То есть мы должны предположить возможность протекания в клетке многоэтапных, самоускоряющихся деструктивных процессов, а центральными звеньями этих реакций будут снижение эффективности репарации и повреждение ДНК.

Для нормального функционирования системы репарации необходима слаженная работа многих ферментов, то есть определенное соотношение концентраций этих ферментов и соответствующих субстратов и коферментов, а также, по-видимому, целостность ядерной мембраны. Следовательно, репарация ДНК является, по-видимому, одним из наиболее «узких мест», определяющих скорость старения клетки. Другим таким свойством должен быть адаптивный синтез белка, являющийся молекулярной основой адаптации организма.

6. Поскольку на уровне целостного организма снижение адаптации определяет ход процесса старения, то первостепенное значение в этом процессе должно иметь нарушение функций клеток «адаптационных» нейроэндокринной и иммунологической систем. Особая «чувствительность к старению» этих систем обусловлена и тем, что повреждения ДНК их клеток могут аккумулироваться (в случае неделящихся нервных клеток). Такие клетки особенно чувствительны к генетическим повреждениям (например, мутация даже в отдельных клетках, ответственных за синтез антител, может иметь трагические последствия для организма, если образуется колония клеток, синтезирующих антитела против «своих» клеток).