Иммунологический контроль старения

Одним из наиболее слабых звеньев организма, нарушаемых при старении, прежде всего является иммунологическая система. Кроме того, это одно из наиболее критических звеньев. Ведь достаточно лишь очень немногим клеткам этой системы измениться, чтобы в организме начался синтез антител против собственных белков (ауто-антител), началось развитие аутоиммунных процессов. А это, в свою очередь, приводит к ускорению гибели клеток и развитию различных патологических состояний, таких, как артриты, амилоидоз, диабет, общий атеросклероз и других, характерных для пожилого возраста заболеваний. Об этом мы должны сейчас вспомнить, чтобы понять один из основных механизмов действия препаратов, задерживающих старение. Гормоны, обладающие наиболее сильным таким эффектом — гидрокортизон и преднизолон, тормозят иммунологические реакции, то есть являются иммунодепрессантами. Негормональные иммунодепрессанты — иммуран и азатиопрен также увеличивают продолжительность жизни животных. Следовательно, положительный эффект этих веществ зависящий от их способности тормозить аутоиммунные процессы сильнее, чем их отрицательное действие, связанное со снижением сопротивляемости организма к инфекциям и чужеродным антигенам. Клетки, вырабатывающие антитела, в большом количестве находятся в селезенке. Этот орган один из тех немногих, вес которого увеличивается в процессе старения, что, возможно, связано и с увеличением в нем клеток, синтезирующих аутоантитела, Следовательно, именно этот орган — один из «источников» аутоиммунных заболеваний. Не удивительно поэтому, что удаление селезенки значительно увеличивает продолжительность жизни животных.

Существуют линии мышей, у которых в связи с наследственными изменениями иммунологической системы аутоиммунные реакции развиваются особенно легко. Продолжительность жизни таких животных в несколько раз меньше продолжительности жизни, характерной для мышей. Резко уменьшена и продолжительность жизни мышей с наследственным нарушением функций гипофиза, приводящим, в свою очередь, к недоразвитию тимуса. Если таким животным ввести клетки лимфатических узлов, участвующих в синтезе антител, то их продолжительность жизни увеличивается в 4 раза. Более того, с помощью водного экстракта тимуса удается «омолодить» многие биохимические свойства тканей старых крыс.

Следовательно, чтобы задержать одряхление организма, нужно «укрепить» иммунологическую систему организма, повысить эффективность ее работы. А это значит не только увеличить количество клеток, способных вырабатывать антитела, но и уменьшить число мутантных клеток этого типа, клеток, которые вырабатывают антитела против собственных антигенов. Примеры, поясняющие, к каким последствиям может привести снижение точности работы иммунологической системы, мы рассматривали ранее. Конечно, важно, чтобы и способность к синтезу антител сохранялась на достаточно высоком уровне. Это нужно прежде всего для сохранения устойчивости организма к микроорганизмам. Именно в связи со снижением способности к синтезу антител чувствительность старого организма к инфекционным заболеваниям значительно больше молодого. Однако дело не только (и не столько) в микроорганизмах.

Разработаны методы содержания животных в условиях, при которых с момента рождения они защищены от воздействия микроорганизмов, то есть живут в стерильных условиях. Средняя продолжительность жизни таких животных больше тех, которые содержатся в обычных условиях, но ненамного.

Мы уже знаем, что вследствие нестабильности генома в организме постоянно возникают мутантные клетки. «Вредность» для организма таких клеток может проявляться по-разному: в синтезе токсических метаболитов, нарушении системы взаимосвязей между клетками и т. д. Но наиболее важным из таких последствий является превращение нормальной клетки в раковую. Теперь имеется уже очень много доказательств того, что именно генетические повреждения, возникающие вследствие нестабильности генома или действия на него канцерогенных факторов (т. е. факторов, вызывающих развитие рака) окружающей среды, причина превращения нормальной клетки в раковую, В организме такие превращения, к сожалению, происходят довольно часто, можно сказать постоянно. Но большинство организмов все-таки не заболевает раком, и этим они обязаны, в частности, эффективной работе иммунологической системы. Именно она осуществляет надзор за «генетической чистотой» клеток. Стоит среди них возникнуть мутантным клеткам, в частности раковым, как иммунологическая система может начать вырабатывать антитела против этих клеток, а точнее, против тех новых антигенов, которые синтезируются вследствие мутации. Таким образом, снижение эффективности «иммунологического надзора» должно обязательно привести к накоплению в организме мутантных клеток и, в частности, создать благоприятные возможности для деления раковых клеток. То есть существуют, по крайней мере, две основные причины, почему при старении частота раковых заболеваний резко возрастает: с одной стороны, потому, что увеличивается частота возникновения клеток с поврежденным геномом и, следовательно, частота возникновения раковых клеток, и с другой, потому, что снижается способность иммунологической системы распознавать и уничтожать эти клетки.

Рассмотренный нами один из механизмов развития раковых заболеваний и защиты организма от них достаточно конкретный пример того, каким образом старение подготавливает почву для развития заболеваний и сколь важно для профилактики таких заболеваний предупредить развитие процессов старения.

Органами, где концентрируются клетки, синтезирующие антитела, являются тимус, селезенка и лимфатические узлы. Среди них роль тимуса в «старении» иммунологической системы, очевидно, определяющая. Действительно, у всех животных и человека тимус начинает разрушаться (происходит его инволюция) задолго до того, как признаки старения обнаруживаются во многих других органах. У мышей после одного года, а у человека после 40—50 лет тимус разрушается практически полностью. И именно с этого возраста начинают обнаруживаться признаки старения многих органов. Рассмотрение механизмов ранней инволюции тимуса отвлекло бы нас далеко от вопроса о фармакологическом контроле старения. Я поэтому ограничусь лишь основным выводом, который следует из анализа таких механизмов: тимус разрушается под влиянием гормонов, контролирующих его функции и (или) вследствие истощения его митотического потенциала (вспомним, что по крайней мере некоторые нормальные клетки в культуре ткани могут делиться всего лишь 50 раз, клетки же тимуса относятся к числу наиболее быстро делящихся клеток, и не исключено, что они быстрее других клеток «истощают» свою способность к делению). Таким образом, контроль над процессом инволюции тимуса и тем самым над старением всего организма возможен тремя путями:

1) с помощью гормонов;

2) путем введения клеток тимуса или экстрактов из него («заместительная терапия старения»);

3) с помощью факторов, увеличивающих, с одной стороны, способность к делению тимоцитов, а с другой — интенсивность их деления в организме.

Нельзя, однако, полагать, что роль иммунологической системы в старении универсальна. У низших позвоночных — рыб и амфибий — иммунологическая система развита очень слабо, а у беспозвоночных животных ее и вовсе нет. Это должно еще раз убедить нас в том, что кроме фундаментальных процессов старения, которые протекают во всех клетках и во всех организмах (к числу таких процессов, несомненно, относится повреждение генома), существуют и менее распространенные, «частные» механизмы старения, которые у различных организмов различны. Однако этот «частный» механизм может определять весь процесс старения организма, лимитировать его продолжительность жизни. Мы можем считать весьма вероятным, что у человека и других млекопитающих одним из таких механизмов является снижение эффективности работы иммунологической системы.

Вероятно, развитие иммунологической системы в эволюции было обусловлено также необходимостью защищать организм от раковых клеток. Ведь у животных, которые были только что упомянуты, иммунологическая система не только слабо развита, но и частота раковых заболеваний среди них очень мала.